Instituição

Instituto Português de Oncologia de Lisboa

Autores:

Vera Domingos

O que foi feito ?:

Implementação de um programa de monitorização farmacoterapêutica (TDM) de bussulfano, um citotóxico amplamente utilizado em regimes de condicionamento para transplante de progenitores hematopoiéticos. Fez-se uma análise preliminar da variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos (PK) e avaliou-se a eficácia da TDM na população estudada.

Porque foi feito ?:

A individualização da dose de bussulfano tem sido suportada pela estreita margem terapêutica, elevada variabilidade intra e inter-individual e porque a exposição tem sido associada a importantes resultados clínicos. A exposição a elevados valores séricos (expressa pela área da curva de concentração versus tempo, AUC) tem sido associada a risco aumentado de doença aguda do enxerto contra hospedeiro e doença veno-oclusiva e a exposição a baixos níveis tem sido associada a aumento de rejeição e de recaída.
Assim, em equipa multidisciplinar, identificou-se esta oportunidade de melhorar o tratamento prestado a estes doentes.

Como foi feito?:

A implementação deste procedimento, pioneiro a nível nacional, implicou o cumprimento de um protocolo rigoroso, a estreita colaboração entre diversos serviços intra-hospitalares e centros externos especializados e envolveu 3 fases:
1. Pré-implementação: pesquisa bibliográfica, consulta a centros de referência e pesquisa de laboratórios para executar o doseamento plasmático de bussulfano. Desenvolvimento e validação de um método de cromatografia liquida acoplada a espectrometria de massa (LC-MS/MS) pelo Serviço de Química e Toxicologia Forense do Instituto Nacional de Medicina Legal, desenvolvimento de uma metodologia de análise PK usando o software ADAPT-5 e definição de procedimentos.
2. Piloto: período de teste e aferição da exequibilidade dos procedimentos, validação cruzada de resultados com o University Medical Center Utrecht.
3. Implementação: integração do procedimento na prática clínica, com os ajustes necessários às doses de bussulfano. Recolha prospectiva de dados clínicos e farmacocinéticos.

O que se concluiu?:

Foram incluídos 21 doentes (7 na fase 2 e 14 na fase 3), a clearance (CL) média foi de 0,19±0,05L/h*kg e volume de distribuição (Vd) de 0,65±0,22L*kg. Da análise das covariáveis, o peso contribuiu aproximadamente em 30% para a variabilidade observada na CL e 40% no Vd.
A CL foi significativamente (p = 0,024) diferente entre o grupo com idade 10 anos e entre os diferentes dias de tratamento (p=0,0191). O tipo de regime de condicionamento não mostrou ter relação com a CL (p=0,0514).
Este procedimento aumentou significativamente o número de doentes com exposição óptima ao bussulfano (AUC alvo ±10%) de 42% para 83% no final do tratamento. Diminuiu-se a dose em 10 doentes (máx. -37%), aumentou-se em 3 doentes (máx. +19%) e apenas 1 doente manteve a dose prescrita.
A variabilidade intra e inter-individiual observada, a melhoria clara na precisão da obtenção da AUC alvo e os ajustes posológicos reforçam a relevância da individualização do tratamento com bussulfano.

O que fazer no futuro?:

Este procedimento aplica-se a todos os doentes submetidos a regimes de condicionamento contendo bussulfano e permitiu optimizar o regime posológico utilizado.
Pretende-se no futuro e, com uma amostra significativa, avaliar a correlação entre a exposição ao bussulfano e os resultados clínicos. É também nosso objectivo criar um modelo farmacocinético populacional que permitirá caracterizar os parâmetros PK da população tratada.
Com o conhecimento adquirido pretende-se generalizar esta actividade a outros fármacos e promover o papel activo do farmacêutico hospitalar nesta área clínica.

Palavras chave :

Farmácia clínica
Monitorização farmacoterapêutica
Transplante de células progenitoras hematopoiéticas